Die Geschichte zur Entdeckung von Vitamin C

Die Entdeckung und Isolierung von Vitamin C zählt zu den wichtigsten Fortschritten der Ernährungsmedizin. Dass Vitamin C vom menschlichen Körper nicht selbst hergestellt werden kann, musste die Menschheit bereits im 16. Jahrhundert schmerzlich erfahren, denn zwischen dem 16. und dem 18. Jahrhundert starben mehr Seeleute an einem Vitamin-C-Mangel als durch alle Seeschlachten, Stürme und übrigen Krankheiten zusammen.

Da auf See frisches Obst und Gemüse in der Ernährung fehlte, kam es bei Seeleuten schnell zu einem Vitamin-C-Mangel. Schwäche, Lethargie und die schnelle Ausbildung von Hämatomen und Blutungen wurden beobachtet. Dies wurde als Krankheit identifiziert und »Skorbut« genannt. Im Jahr 1747 konnte der schottische Marinearzt James Lind nachweisen, dass der Verzehr von Orangen und Zitronen Skorbut heilen und verhindern kann.

Erst 1932 kam der ungarische Biochemiker Albert Szent-Györgyi durch die Identifizierung und Isolierung eines mit sechs Kohlenstoffatomen besetzten Kohlenhydrates auf den Faktor, welcher Skorbut verhindert: die »Hexuronsäure«. Um auf die bekämpfende Wirkung in Bezug auf Skorbut hinzuweisen, benannte er diese in »Ascorbinsäure« um und erhielt für seine Entdeckungen im Jahr 1937 den Nobelpreis für Medizin.

Vitamin C in unserer Ernährung

Dank des besseren Zugangs zu frischem Obst, Gemüse und Nahrungsergänzungsmitteln sind Todesfälle aufgrund von Skorbut heute eine Seltenheit. Dennoch weist auch in unserer Zeit eine beträchtliche Zahl von Menschen einen Vitamin-C-Mangel auf. Vitamin C erfüllt viele wichtige Funktionen in unserem Körper. Es ist ein wichtiges Antioxidans, welches den Körper vor einer zu hohen Zahl an freien Radikalen und damit oxidativem Zellstress schützt.

Vitamin C trägt zu sämtlichen Prozessen im Körper bei. Diese sind unter anderem die Regeneration, die Funktion von Energiestoffwechsel, Immunsystem und Nervensystem sowie die Funktion von Blutgefäßen, Knochen, Knorpel, Zähnen und Haut.

Längere Phasen suboptimaler Vitamin-C-Versorgung können sich dementsprechend negativ auf die Gesundheit auswirken und uns anfälliger für eine Vielzahl von Krankheiten machen.

Welche tägliche Dosis Vitamin C ist ideal?

Tatsächlich wird seit vielen Jahren debattiert, wie hoch die Vitamin-C-Dosierung sein muss, um einen größtmöglichen gesundheitlichen Nutzen zu erzielen. Der weltberühmte und mit zwei Nobelpreisen ausgezeichnete Chemiker Linus Pauling vertrat die Ansicht, dass sehr hohe Dosen Vitamin C von über 1 Gramm pro Tag zahlreiche Krankheiten, von der gewöhnlichen Erkältung bis hin zu Herzbeschwerden, verhindern und therapieren könnten. Paulings These wurde von der Schulmedizin allerdings größtenteils ignoriert oder verspottet. Diese Kontroverse dauert bis heute an.

Hochdosiertes Vitamin C in der Krebstherapie

Auch der Einsatz von hochdosiertem Vitamin C in der Krebstherapie ist nicht von dieser Kontroverse ausgenommen. Vor fast 60 Jahren bemerkte der Arzt William McCormick aus Toronto, dass Krebspatienten oftmals stark verringerte Vitamin-C-Werte im Blut aufwiesen und Symptome zeigten, die denen einer Skorbut-Erkrankung ähnelten. Daraufhin erarbeitete er die These, Vitamin C könne durch Steigerung der Collagensynthese vor Krebs schützen.

Frühere Studien zum Einsatz von Vitamin C in der Krebstherapie

1972 erweiterte der schottische Chirurg Ewan Cameron die Theorie McCormicks um die These, Vitamin C könne durch Hemmung der Hyaluronidase die Ausbildung von Krebs hemmen, denn die Hyaluronidase schädige die extrazelluläre Matrix und ermögliche es dem Krebs zu metastasieren. Cameron behandelte Krebspatienten im Endstadium und veröffentlichte einen Fallbericht zu 50 Patienten, in dem es hieß, einige der behandelten Patienten hätten von einer Behandlung mit hochdosiertem Vitamin C profitiert.

Von den Ergebnissen ermutigt, tat sich Cameron mit Linus Pauling für klinische Studien mit Krebspatienten im Endstadium zusammen. 1976 veröffentlichten sie eine Studie zu 100 Patienten mit Krebs im Endstadium, die sie mit Vitamin C behandelten. Krankheitsverlauf und Überlebensrate wurden mit einer rückwirkenden Kontrollgruppe aus 1.000 Patienten verglichen, die in Geschlecht, Alter, Art der Krebserkrankung und klinischem Stadium den mit Vitamin C behandelten Patienten entsprachen. Außerdem waren sie von denselben Ärzten in denselben Krankenhäusern behandelt worden. Alles verlief gleich, nur dass sie kein Vitamin C erhalten hatten.

Bezogen auf moderne Standards war die Studie nicht gut angelegt (insbesondere wegen des Fehlens einer Placebo-Kontrollgruppe), dennoch zeigten die Ergebnisse, dass die mit Vitamin C behandelten Patienten eine verbesserte Lebensqualität aufwiesen und die mittlere Überlebenszeit um das Vierfache anstieg. Cameron und Pauling führten eine Folgestudie durch, bei der sich zeigte, dass von den mit Vitamin C behandelten Krebspatienten 22 Prozent mehr als ein Jahr später noch lebten, während es aus der Kontrollgruppe nur 0,4 Prozent waren. Eine unabhängige klinische Studie erbrachte in Japan ein ähnliches Ergebnis.

Gegenstudie zur Krebstherapie mit Vitamin C

Angesichts dieser vielversprechenden Resultate stieg in der Medizin das Interesse, sich näher mit dem Potenzial von Vitamin C in der Krebstherapie zu befassen. Eine randomisierte Doppelblindstudie, die unter Leitung von Charles Moertel von der Mayo Clinic durchgeführt wurde, zeigte allerdings für Krebspatienten keinerlei positive Folgen durch hochdosiertes Vitamin C. Das geht aus zwei Arbeiten hervor, die im New England Journal of Medicine¹ veröffentlicht wurden. Weil die Bedingungen für die klinische Studie der Mayo Clinic strenger waren, vertrauten die Menschen eher diesen Daten und verwarfen die Experimente von Cameron und Pauling, was die Begeisterung für Vitamin C als Krebstherapeutikum dämpfte.

Wie kann es sein, dass die Studien zu unterschiedlichen Ergebnissen kamen?

Es gibt mindestens zwei zentrale Unterschiede. Erstens: Bei der Studie der Mayo Clinic unterbrachen die Wissenschaftler die Gabe von Vitamin C abrupt und stellten auf traditionelle Chemotherapie um, als der Patient Anzeichen einer Tumorprogression entwickelte. Die durchschnittliche mittlere Behandlungsdauer mit Vitamin C betrug aus diesem Grund in dieser Studie nur 2,5 Monate. Bei der Pauling-Cameron-Studie wurde dagegen über die gesamte Dauer der Studie Vitamin C verabreicht, teilweise bis zu 12 Jahre lang.

Zweitens verabreichten die Wissenschaftler bei der Studie der Mayo Clinic 10 Gramm Ascorbinsäure täglich, jedoch ausschließlich oral, während Cameron und Pauling Vitamin C oral und intravenös gegeben hatten. Dieser Unterschied in der Art der Verabreichung war von zentraler Bedeutung.

Eine neue Chance für die Krebsbehandlung mit Vitamin C – orale versus intravenöse Verabreichung

Geht man von Studien aus, welche die Forschergruppe um Mark Levine in den 2000er-Jahren an den National Institutes of Health (NIH) durchführte, hätten die Vitamin-C-Dosen, die in der Studie der Mayo Clinic zum Einsatz kamen, zu Plasmawerten von unter 200 µM in der Spitze führen müssen. Intravenös wie in den Pauling-Studien verabreicht, hätte dieselbe Dosis einen Plasmawert von bis zu 6 mM in der Spitze erreicht, mehr als 25-mal so viel. Bei der oralen Verabreichung greifen zahlreiche Mechanismen ineinander und sorgen dafür, dass die Vitamin-C-Konzentration im menschlichen Plasma streng durch vielfältige ineinandergreifende Mechanismen kontrolliert wird: intestinale Absorption, Anreicherung im Gewebe, renale Reabsorption, Ausscheidung und möglicherweise sogar die Auslastung.

Wird Ascorbinsäure dagegen intravenös oder intraperitoneal verabreicht, werden die strengen Kontrollen umgangen und es lassen sich problemlos pharmakologische millimolare Plasmakonzentrationen von Vitamin C erzielen. Eine Phase-1-Studie beispielsweise zeigte, dass sich mit der intravenösen Infusion von 100 Gramm Vitamin C problemlos Ascorbinsäure-Konzentrationen von 25 bis 30 mM erreichen lassen. In derselben klinischen Studie hielten sich Plasmakonzentrationen von um die 10 mM mindestens 4 Stunden lang. Präklinischen Studien zufolge sollte das ausreichen, um Krebszellen abzutöten.

Angesichts der Tatsache, dass die Patienten in der Studie der Mayo Clinic nur mit oralem Vitamin C behandelt wurden, können diese Studien die Wirksamkeit hoher Vitamin-C-Dosen in der Krebsbehandlung nicht widerlegen.

Forschungsarbeit zur Krebstherapie mit Vitamin C in den letzten Jahren

Während des vergangenen Jahrzehnts nahm die Zahl der klinischen Studien und Fallberichte zu, die sich damit befassen, wie sicher und wirksam hochdosiertes Vitamin C als Monotherapie oder als Kombinationstherapie bei der Behandlung unterschiedlicher Krebspatienten ist.

Sämtliche Studien zeigen, dass sich die Lebensqualität der Krebspatienten verbesserte, indem Schmerzen minimiert wurden und gesundes Gewebe vor der Toxizität der Chemotherapie geschützt wurde. Zudem zeigte Vitamin C bei der Kombination mit Bestrahlung und üblichen Chemotherapien synergistische Effekte. Leider waren diese Studien nicht als große, randomisierte Kontrollstudien angelegt, insofern konnte weiterhin nicht bestätigt werden, wie wirksam eine Therapie mit hochdosiertem Vitamin C ist.

Herausforderungen bei der Durchführung von randomisierten Kontrollstudien für die Krebstherapie mit Vitamin C

Es gibt mindestens drei Gründe, die bislang groß angelegte, randomisierte Kontrollstudien zum Thema Vitamin C in der Krebstherapie verhindert haben.

Glücklicherweise hat eine wachsende Zahl aktueller und strenger präklinischer Studien mit der Lösung des Problems begonnen. Erkenntnisse zur Wirkweise von pharmakologischem Vitamin C werden zu klarer formulierten wissenschaftlichen Hypothesen führen und werden es Klinikern erlauben, diese Hypothesen durch besser entworfene Studien auf den Prüfstand zu stellen. Das sollte letztlich eine Antwort auf die Frage bringen, ob und wie Vitamin C Krebs heilen kann.

In Nature Reviews Cancer² wurden kürzlich die potenziellen Mechanismen diskutiert, durch die Vitamin C bei Krebspatienten wirken kann. An dieser Stelle wollen wir einen der entdeckten Mechanismen beleuchten.

Neueste Erkenntnisse: Besondere Wirksamkeit von Vitamin C bei Krebs mit KRAS- und BRAF-Mutationen

Vor über 80 Jahren entdeckte der Biochemiker Otto Warburg, dass Krebszellen selbst dann, wenn ausreichend Sauerstoff zur Verfügung steht, mehr Glucose konsumieren als normale Zellen und auch mehr Laktat produzieren. Dieses Phänomen wird als »aerobe Glykolyse« oder »Warburg-Effekt« bezeichnet. Es blieb dennoch unklar, durch welchen Mechanismus dieser erhöhte Glucose-Konsum der Krebszellen zur Tumorentstehung beiträgt. Doch zahlreiche genetische und pharmakologische Studien haben gezeigt, dass dieser Schalter im Metabolismus für das Überleben und die Ausbreitung von Krebszellen von zentraler Bedeutung sein könnte. Insofern könnte man mit einer gezielten Glykolyse, dem schrittweisen Abbau von Monosacchariden wie der D-Glucose im Körper, Krebspatienten möglicherweise eine Strategie zur Krebsbehandlung an die Hand geben.

Im Januar 2020 brachten Lewis Cantley, Director und Professor für Krebsbiologie am Sandra and Edward Meyer Cancer Center in New York und Jijye Yun, Assistant Professor und CPRIT-Scholar am Baylor College of Medicine in Houston, interessante Studien heraus, die erklärten, wie es zu dem Warburg-Effekt kommt und warum Vitamin C besonders auf Krebs mit KRAS- und BRAF-Mutationen wirken kann.

Deren Forschungsgruppen konnten zeigen, dass sogenannte »onkogene KRAS- und BRAF-Mutationen« teilweise zum Warburg-Effekt und einer verstärkten Glucose-Abhängigkeit beitragen. KRAS-Mutationen sind Proteine, deren kodierende Gene mutiert sind, was einen Kontrollverlust des Proteins im Körper zur Folge hat. Es kommt zu unkontrollierbaren, zahlreichen Zellteilungen. Daher wurden unter anderem auch die KRAS-Mutationen zum Angriffspunkt bei der Entwicklung neuer Medikamente gegen Krebs.
»BRAF« ist die Bezeichnung für ein menschliches Gen, welches ebenfalls in mutierter Form bei einigen Tumorarten nachweisbar ist. Mehr als die Hälfte aller kolorektalen Karzinome (KRK), das sind Tumore im Grimmdarm oder Mastdarm, weisen KRAS- oder BRAF-Mutationen auf. Gerade diese Krebsarten erweisen sich als sehr hartnäckig gegenüber aktuellen Therapien.

Zurück zu der Glucose-Abhängigkeit der Krebszellen: Die Forschungsgruppe von Lewis Cantley und Jijye Yun, aber auch andere Forschungsgruppen, zeigten, dass onkogene KRAS- oder BRAF-Mutationen teilweise zum Warburg-Effekt und zur Glucose-Abhängigkeit beitragen, indem sie das Transportprotein »GLUT1« hochregulieren. GLUT1 ermöglicht Krebszellen eine effizientere Glucose-Aufnahme. Diese Daten sprechen für eine Strategie, bei der man KRAS- oder BRAF-Krebsmutationen ins Visier nimmt, indem man sich die Hochregulierung des Transportproteins GLUT1 zunutze macht, um eine Art »trojanisches Pferd« zu setzen.

Tatsächlich konnte gezeigt werden, dass hochdosiertes Vitamin C dieses trojanische Pferd sein könnte und gezielt KRAS- oder BRAF-mutierte KRK-Zellen abtöten kann. Denn interessanterweise transportiert GLUT1 nicht nur Glucose, sondern auch Dehydroascorbinsäure (DHA), die oxidierte Form von Vitamin C. Es wurde beobachtet, dass die betreffenden Darmkrebszellen mit KRAS- oder BRAF-Mutationen bei der Behandlung mit Vitamin C die DHA-Aufnahme über GLUT1 steigerten. Die erhöhte DHA-Aufnahme führte in den mutierten Zellen zu oxidativem Stress und erhöhte das Niveau an schädlichen Formen des Sauerstoffs in den Zellen. Schädliche Formen des Sauerstoffs in den Zellen werden »reaktive Sauerstoffspezies«, kurz ROS, genannt. Es kommt zu einem erhöhten Niveau von ROS in den Zellen, weil das DHA schnell zurück in Vitamin C verwandelt wird, was auf Kosten von Glutathion, einem der wichtigsten als Antioxidans wirkenden Stoffe im Körper, geschieht.

Zudem konnte festgestellt werden, dass hohe Konzentrationen von ROS das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase 1, kurz PARP, aktivieren. Dieses Enzym ist an der DNA-Reparatur beteiligt. PARP verbraucht als Kofaktor große Mengen von zellulärem NAD+, ein wichtiges Coenzym, welches eine wesentliche Rolle beim Abbau von Glucose einnimmt. Die Leerung der NAD+-Speicher sorgt wiederum für eine Deaktivierung eines weiteren Enzyms, dem Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH), denn dieses braucht NAD+ als Kofaktor. Das Ergebnis: Energiekrise und Zelltod. Vitamin C fungiert hier durch seine Umwandlung zu DHA als trojanisches Pferd, dass sich über GLUT1 in die Krebszellen einschleicht und dort die Produktion von ROS fördert, was die Krebszelle letztlich abtötet.

Obwohl Studien zeigten, dass der aktive Agent die DHA ist, wird dennoch Vitamin C für präklinische und klinische Krebsstudien verwendet. Der Grund hierfür ist, dass die Plasmahalbwertszeit von Vitamin C deutlich länger ist als die von DHA. Das bedeutet, dass die DHA-Konzentration im Blutplasma nach intravenöser Verabreichung zu schnell abgebaut wird.

Welche Tumorarten können möglicherweise mit Vitamin C geheilt werden?

Wenn man bedenkt, dass KRAS- und BRAF-Mutationen nicht ausschließlich bei bestimmten Darmkrebsarten auftreten, ist der Schluss naheliegend, dass Vitamin C auch bei anderen Tumorarten von Nutzen sein kann. 90 Prozent aller Pankreas-Karzinome und geschätzte 30 Prozent aller Lungenkarzinome weisen KRAS-Mutationen auf. Auch bei diesen KRAS-Tumoren ist die GLUT1-Expression hoch und sie stehen in Verbindung mit einem veränderten Glucose-Metabolismus. Das spricht dafür, dass hochdosiertes Vitamin C auch bei anderen Tumorarten mit KRAS- und BRAF-Mutationen eingesetzt werden kann.
Aufgrund dieser Ergebnisse führt das Weill Cornell Medicine Forschungszentrum aktuell eine klinische Phase-2-Studie durch, bei der untersucht wird, wie sich intravenös und hochdosiert verabreichtes Vitamin C bei der Behandlung von KRAS-mutierten Krebsarten auswirkt. Auch das chinesische Sun Yat-sen University Cancer Center führt placebokontrollierte, randomisierte Phase-3-Studien mit Patienten mit kolorektalem Krebs in Kombination mit einer Chemotherapie durch. Wir werden Ihnen sicherlich berichten, sobald es neue Ergebnisse gibt.

KRAS- und BRAF-Mutationen gehören zweifelsohne zu den am meisten mutierten Onkogenen bei Krebserkrankungen des Menschen. Sie sind jedoch nicht die einzigen Mutationen, von denen wir wissen, dass sie sich auf den Glucose-Stoffwechsel auswirken. Beispielsweise wurde festgestellt, dass Nierenkrebszellen (RCC) mit VHL-Verlust (Von Hippel-Lindau), einem Tumor-Unterdrücker, signifikant sensibler auf Vitamin C reagieren als Zellen mit normaler VHL-Funktion.

Auch bei Krebsarten mit einem verstärkten Maß an DNA-Schäden ist die von PARP angestoßene DNA-Reparatur wichtig. Zu diesen Krebsarten zählen solche, die durch Bestrahlung behandelt wurden oder jene, die Mutationen der BRCA-Gene aufweisen. Vitamin C könnte speziell diese Krebsarten hemmen, indem es ihnen das NAD+ entzieht und die PARP aktiviert.

Aktuelles Fazit zur Krebstherapie mit Vitamin C

Wir kommen der Wirkung von Vitamin C als Krebstherapeutikum auf die Spur. Eine wachsende Zahl präklinischer Studien zeigen, wie hochdosiertes Vitamin C für Krebspatienten von Nutzen sein kann. Jetzt gilt es, den therapeutischen Ansatz weiter zu personalisieren und jene Patientengruppen auszumachen, welche auf die Therapie mit hochdosiertem Vitamin C ansprechen.

Quellen & weiterführende Informationen