Die Faktenlage zu COVID-19 und fundierte Kenntnisse über ähnliche Erkrankungen sprechen dafür, dass die Hyperaktivierung immunologischer Effektorzellen Auslöser der Lungenkrankheit ist. Hochdosiertes Vitamin C kann diese immunologischen Effektorzellen möglicherweise hemmen. Von intravenös verabreichtem hochdosiertem Vitamin C wissen wir, dass die Gabe unbedenklich ist. Das spricht dafür, dass im Frühstadium von COVID-19 intravenös verabreichtes, hochdosiertes Vitamin C der Therapieansatz der Wahl sein kann.

Coronaviren sind große, umhüllte und positiv-strängige RNA-Viren, die eine Vielzahl von Wirbeltieren befallen und Krankheiten von human- und veterinärmedizinischer Bedeutung verursachen. Seit den 1960er-Jahren wissen wir, dass Coronaviren, die die Atemwege des Menschen befallen. Sie zirkulieren weltweit und lösen Atemwegsinfekte mit vergleichsweise milden Symptomen aus, was dafür spricht, dass sie an den menschlichen Wirt gut angepasst sind. Zoonotische Coronaviren dagegen können schwere Atemwegserkrankungen mit hoher Mortalität verursachen. Zu dieser Gruppe zählen die Erreger von SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) und MERS (Middle East Respiratory Syndrome).¹

Lungenpathologie während einer schweren Infektion mit Coronaviren

Als primäre Zelltypen im unteren Atemwegstrakt findet man Alveolarepithelzellen und Alveolarmakrophagen. Alveolarmakrophagen sind anfällig für Infektionen, können aber auch eine signifikante Menge infektiöser Viruspartikel freisetzen. Pathologische Untersuchungen von Proben aus Patienten, die an SARS gestorben sind, zeigten diffuse Alveolarschäden, begleitet von einer prominenten Hyperplasie der pulmonalen Epithelzellen und dem Auftreten aktivierter Alveolarmakrophagen und interstitieller Makrophagen.

Auffallend ist, dass diese pulmonalen Manifestationen normalerweise gefunden wurden, nachdem eine Virämie (Viren im Blut) beseitigt worden war und keine anderen opportunistischen Infektionen beobachtet wurden. Insofern könnten Alveolarschäden durch örtliche Entzündungsreaktionen auf eine übermäßige Immunreaktion des Wirts zurückzuführen sein.²

In einem Maus-Modell der SARS-Infektion ging eine rasche und robuste Virusreplikation mit einer verzögerten Typ-I-Interferon-Reaktion einher. Die Typ-I-IFN war entsprechend in den meisten Zelltypen kaum nachzuweisen. Eine bemerkenswerte Ausnahme waren plasmazytoide dendritische Zellen. Sie nutzen TLR-7 (Toll-like-Rezeptor 7) zum Aufspüren viraler Nukleinsäuren und können nach einer Coronavirus-Infektion eine robuste Typ-I-IFN-Expression anstoßen.

Die extrem rasche Replikation von SARS-CoV und das verzögerte Einsetzen einer Typ-I-IFN-Reaktion führte zu einer umfassenden Lungenentzündung. Sie ging einher mit einem Influx entzündungsfördernder Makrophagen-Monozyten, die durch Entzündungssignale angelockt werden. Zudem produzierten Makrophagen durch Stimulation einer Typ-I-IFN-Reaktion in hohem Maße Entzündungssignale, was in einer pathologischen Rückkopplungsschleife zu einem weiteren Zustrom von Makrophagen führte.

Alles in allem verstärkte eine massive Anhäufung von pathogenen entzündungsfördernden Makrophagen den Schweregrad der SARS-Erkrankung. Zudem sorgte eine durch Typ-I-IFN ausgelöste Immundysregulation für einen Zelltod der T-Zellen. Normalerweise würde das die Virenbeseitigung begünstigen, nun führte es zu einer reduzierten Zahl virusspezifischer CD8- und CD4-T-Zellen.³

Aktivierung der immunologischen Effektorzellen

Die rasche Kinetik der SARS-CoV-Replikation und die relative Verzögerung der Typ-I-IFN-Signale könnten eine entzündungsfördernde M1-Makrophagen-Anhäufung begünstigen. In diesem Fall könnte ein gezielter Antagonismus dieses Signalpfads den Krankheitsverlauf bei Patienten mit schwerer Coronavirus-Infektion verbessern.

Die neuartige Coronavirus-Infektion COVID-19 verhält sich sehr ähnlich zu SARS-CoV, deshalb wurde das Virus, das COVID-19 auslöst, SARS-CoV-2 getauft. Eine COVID-19-Pneumonie schreitet üblicherweise rasch mit akutem Lungenversagen (ARDS) und septischem Schock voran, gefolgt von multiplem Organversagen als Ergebnis eines vom Virus verursachten Zytokinsturms im Körper.⁴ (Anm. d. Red.: Bei einem Zytokinsturm kommt es zu einer potenziell lebensgefährlichen Überreaktion des Immunsystems mit einer sich selbst verstärkenden Rückkopplung zwischen Zytokinen und Immunzellen).

Makrophagen müssen im Fall einer Infektion rasch mit einem substanziellen pro-inflammatorischem Schub reagieren, um Mikroorganismen abzutöten und weitere Immunzellen in Richtung des Entzündungsherds in Marsch zu setzen.
Normalerweise geht der inflammatorische Phänotyp der Makrophagen eng mit einem deutlichen Anstieg der Glykolyserate einher. Das führt dazu, dass aktivierte Makrophagen und Effektor-T-Lymphozyten auf eine höhere Glukose-Aufnahme umstellen, und zwar selbst unter sauerstoffreichen Bedingungen. Man spricht in diesem Zusammenhang, ähnlich wie bei Krebszellen, vom »Warburg-Effekt«.
Der Warburg-Effekt wird mit diversen zellulären Prozessen in Verbindung gebracht, etwa Angiogenese, Hypoxie, Polarisierung von Makrophagen und Aktivierung von T-Zellen. Das Phänomen steht in enger Verbindung mit mehreren Erkrankungen, darunter Sepsis, Autoimmunkrankheiten und Krebs.⁵

Ein weiterer interessanter Aspekt der Glykolyseinduktion bei aktivierten Immunzellen ist, welche Rolle GAPDH spielt, das Glykolyseenzym Glycerinaldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase. GAPDH koppelt sich nachweislich an die mRNA-Kodierung für IFNγ an und unterdrückt dessen Umwandlung in ein Protein. Nach der Glykolyseaktivierung koppelt sich GAPDH jedoch von der IFNγ-mRNA ab und lässt eine Umwandlung in Protein zu.⁶

Weil in aktivierten Immunzellen der Glykolysepfad stimuliert wird, wird darüber hinaus der Zitronensäurezyklus gestört. Deshalb kommt es bei mehreren Stoffwechselprodukten, darunter Succinat, zu Anhäufungen, was wiederum abhängig vom Hypoxie-induzierten Faktor Zielgene aktiviert, etwa IL-1ß und den Glukose-Transporter GLUT1. GLUT1 wird für die Umprogrammierung und Aktivierung des Stoffwechsels benötigt, außerdem für die Expansion von Effektor-Lymphozyten und M1-Makrophagen.^7,8

Interaktion zwischen Makrophagen und ATII-Zellen

Typ-I-Interferone, wie sie nahezu alle Zellarten produzieren, spielen eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Virusinfektionen und der Tumor-Immunüberwachung. Als Reaktion auf virale Produkte senden Pattern-Recognition-Rezeptoren wie die RIG-I-ähnlichen Proteine (RLR) ein Signal, das die Typ-I-IFN-Produktion in den Alveolarepithelzellen aktiviert.

Registrieren diese RLR zytosolische virale RNA, durchlaufen sie Konformationsänderungen und eine Oligomerisierung und rekrutieren einen Signaladaptor namens MAVS (mitochondriales antivirales Signal-Protein). Ist dieses Protein aktiviert, führt es zur Phosphorilation von IRF3 und anschließend zur Transkription und Expression von Typ-I-IFN.⁹

Aktivierte Makrophagen produzieren große Mengen an Laktat, das sie mithilfe von Carboxylat-Transportern rasch exportieren. Alveolarepithelzellen importieren das Laktat und verwenden es als Substrat für die Erzeugung mitochondrialer oxidativer Energie in Form von ATP.¹⁰
In ATII-Zellen hemmt Laktat die Lokalisierung von MAVS in Mitochondrien, die RLR-MAVS-Assoziation sowie die Aggregation und die Downstream-Signalaktivitäten von MAVS. Das macht das Laktat, indem es sich an die TM-Domäne von MAVS bindet. Das von Makrophagen freigesetzte Laktat schwächt insofern möglicherweise die Immunreaktion des Wirts ab, indem es die Typ-I-IFN-Produktion für die Virenabreicherung verringert.

Vorgeschlagener Handlungsmechanismus für hochdosiertes Vitamin C in immunologischen Effektorzellen

Vitamin C ist ein wichtiger antioxidativer und enzymatischer Cofaktor für physiologische Reaktionen wie die Hormonproduktion, die Collagensynthese und die Immunpotenzierung. Der Mensch ist nicht imstande, Vitamin C zu synthetisieren und muss es deshalb über die Ernährung aufnehmen.¹¹

Der natriumabhängige Vitamin-C-Transporter (SVCT) ist dafür zuständig, Vitamin C über die Zellmembranen hinweg zu transportieren. Zusätzlich oxidiert Vitamin C spontan sowohl intrazellulär wie extrazellulär in seine biologisch inaktive Form DHA (Dehydroascorbinsäure).^11,12 DHA ist bei physiologischem pH-Wert instabil und kann irreversibel hydrolysiert werden, sofern es nicht durch Glutathion (GSH) zurück in Vitamin C reduziert wird. Insofern wird DHA auf Kosten von GSH, Thioredoxin und NADPH (reduziertes Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat) nach dem Import wieder zu Vitamin C reduziert.

Sind Redoxpaare wie NADPH/NADP+ und GSH/GSSG (Glutathion-Disulfid), die sich an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) gütlich tun, erschöpft, steigt in einigen aktivierten Immunzellen (ähnlich wie bei Krebszellen) die ROS-Produktion an. Hochdosiertes Vitamin C könnte insofern in einer von der Art des Zelltyps abhängigen Weise als Prooxidans fungieren.¹²

Typisch für eine Sepsis sind systemische Inflammation, erhöhter oxidativer Stress, Insulinresistenz und periphere Hypoxie. Erstaunlicherweise führte schwere Sepsis zu einer 43-fachen Steigerung der GADPH-Expression.¹³ GADPH ist ein redoxsensibles Enzym, das geschwindigkeitsbestimmend werden kann, wenn durch den Warburg-Effekt die Glykolyse hochreguliert wird, wie es sowohl bei Krebszellen als auch bei aktivierten Immunzellen der Fall ist.

Das erhöhte ROS oxidiert und hemmt GADPH, aber darüber hinaus führt es möglicherweise auch zu DNA-Schäden und der Aktivierung von PARP (Poly(ADP-Ribose)-Polymerase). Eine Aktivierung von PARP führt nach Vitamin-C-Behandlung zu einer Steigerung des NAD+-Verbrauchs (Nicotinamidadenindinukleotid). NAD+ spielt als Cofaktor bei den Enzymaktivitäten von GADPH eine Rolle, insofern schwächt ein NAD+-Rückgang die Enzymaktivität von GADPH zusätzlich ab.

Eine GADPH-Hemmung durch hochdosiertes Vitamin C reduziert die Produktion von ATP und Pyruvaten, die ansonsten eine energetische Krise auslösen würden, die letztlich zum Zelltod führt. Anders gesagt: Hemmt man GADPH mithilfe von Vitamin C, hemmt das wiederum möglicherweise die immunologischen Effektorzellen und die damit zusammenhängende Immunsuppression. Diese Ergebnisse liefern einen mechanistischen Grund dafür, die therapeutische Nutzung von Vitamin C zur Verhinderung inflammatorischer Hyperaktivierung in myeloischen und lymphatischen Zellen.

Intravenös gegebenes hochdosiertes Vitamin C für die Behandlung von COVID-19

Metaanalysen haben gezeigt, dass intravenös verabreichtes, hochdosiertes Vitamin C beträchtlichen Nutzen bei der Behandlung von Sepsis und septischem Schock hat.^14,15 Bei der Sepsis handelt es sich um ein lebensbedrohliches Multiorganversagen, ausgelöst von einer systemischen Entzündungsreaktion auf pathogene Mikroorganismen und deren Produkte. Bei Patienten mit systemischen inflammatorischen Syndromen wie einer Sepsis ist ARDS weit verbreitet, eine verheerende und oftmals tödlich verlaufende Krankheit.¹⁶

Rolipram, ein handelsüblicher Phosphodiesterase-4-Hemmer, kann bei aktivierten Makrophagen die TNFα-Produktion hemmen und akute inflammatorische Reaktionen zügeln. Aufgrund seiner stark immunsuppressiven Wirkung wurde Rolipram als neuartige medikamentöse Therapie bei Sepsis und septischem Schock vorgeschlagen.¹⁷ Analog dazu könnte auch der Nutzen von intravenös gegebenem, hochdosiertem Vitamin C bei Sepsis und septischem Schock mit seiner immunsuppressiven Wirkung zu tun haben.

Immunologische Effektorzellen benötigen für ihre bioenergetischen Funktionen Glykolyse, während Lungenepithelzellen die mitochondriale oxidative Phosphorilation für die Produktion von ATP nutzen. Insofern funktioniert die Behandlung mit hochdosiertem Vitamin C wie ein Prooxidans für Immunzellen, aber als Antioxidans für Lungenepithelzellen. Durch die Hemmung der Laktatsekretion aktivierter Immunzellen könnte die Vitamin-C-Behandlung darüber hinaus die natürliche Immunität von ATII schützen.

Im Zusammenhang mit der prooxidativen Rolle von Vitamin C, für die eher pharmakologische Konzentrationen (im Millimolar-Bereich) anstelle physiologischer (im Mikromolar-Bereich) benötigt werden, wäre es mit Blick auf die mit COVID-19 zusammenhängende ARDS an der Zeit, hochdosierte Vitamin-C-Infusionen einer neuen Bewertung zu unterziehen. Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wurde und die mit Atemschwierigkeiten und anormalen Biomarkern ins Krankenhaus eingeliefert wurden, scheinen in der Frühphase der Krankheit exzellente Kandidaten für eine kurzzeitige Behandlung mit hochdosiertem, intravenös gegebenen Vitamin C abzugeben.

Eine Sorge, die bei der Behandlung mit hochdosiertem Vitamin C aufkommen könnte, ist der osmotische Zelltod von Immunzellen (aber nicht Apoptose), der eine örtliche Entzündung in alveolärem Medium erzeugen könnte. Insofern sollte begleitend intravenös Glucocorticoid gegeben werden, um die möglichen inflammatorischen Komplikationen einer hochdosierten Vitamin-C-Behandlung abzuschwächen.

Eine in der Vergangenheit bereits betriebene und vergleichsweise gut tolerierte Behandlung mit hochdosiertem intravenösem Vitamin C könnte in der Gabe von 50 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht alle 6 Stunden für 4 Tage bei gleichzeitiger Glukoserestriktion bestehen.¹⁶ Zusätzlich sollten über 7 Tage hinweg alle 6 Stunden 50 Milligramm Hydrocortison intravenös verabreicht werden, um einer therapiebedingten Entzündung entgegenzuwirken. Wird Vitamin C als parenteraler Agent in hohen Dosen verwendet, könnte es pleiotrop als Prooxidans wirken und die Expression pro-inflammatorischer Mediatoren dämpfen, den alveolären Flüssigkeitstransport verbessern und als Antioxidans die Funktion der Epithelzellen verbessern.

Dieser Artikel erschien erstmals am 21. März 2020 auf Orthomolecular Medicine News Service.

Quellen & weiterführende Informationen